Un vistazo al sistema Polycomb
En este artículo podrás conocer los aspectos más importantes de un sistema de regulación epigenética clave, el sistema Polycomb.
Como ya hemos destacado en múltiples entradas de este blog, la epigenética permite ejercer una regulación extra sobre la expresión génica, marcando las diferencias entre linajes celulares y estando sometida a los efectos del ambiente. Los mecanismos epigenéticos fundamentales, como explica Carlos Romá Mateo en su libro, son la metilación del ADN, la modificación de histonas y el ARN no codificante. Hoy, nos centraremos en una familia de proteínas tremendamente importantes en la remodelación de la cromatina a través de las histonas: la familia Polycomb.
La familia de proteínas Polycomb
¿Qué tiene de especial este grupo de proteínas? Para empezar, es una familia muy conservada en la mayoría de células eucariotas. Descubiertas por primera vez en la mosca de la fruta, estas proteínas han sido detectadas tanto en plantas como en animales. Pronto se descubrió su íntima implicación en la represión transcripcional de genes denominados "homeóticos". Estos genes participan en las etapas iniciales del desarrollo embrionario de muchas especies, asegurando la correcta secuencia de etapas de desarrollo e impidiendo la desdiferenciación. Una consecuencia de la pérdida de función de estas proteínas en la mosca de la fruta es la transformación de sus patas traseras, que pasan a tener la morfología de sus patas delanteras. Debido a la detección de que la eliminación de estos genes Polycomb provocaba la reactivación de regiones génicas inactivas, sus miembros se clasificaron como "Complejos Polycomb Represivos" (PRCs por sus siglas en inglés). Encontramos dos grandes grupos de PRCs, PRC1 y PRC2.
La
diferencia fundamental entre ambas clases es que PRC1 modifica el extremo
C-terminal de la histona H2A, mientras que PRC2 hace lo propio con el extremo
N-terminal de H3. No solo cambia la histona sobre la que actúan, también
difieren en la modificación que realizan: PRC1 actúa preferentemente mediante
una mono-ubiquitinación sobre la lisina 119 de H2A por una actividad E3 ligasa,
mientras que PRC2 recurre a la metilación, más específicamente sobre la lisina 27
de H3. Su actuación puede ser tanto conjunta como independiente. Sin embargo,
esto nos conduce a una pregunta: si su modo de actuar es distinto, ¿por qué los
clasificamos como miembros de una misma familia? La respuesta está en su
estructura: ambos tienen un módulo catalítico y varias subunidades accesorias,
las cuales delimitan subgrupos dentro de cada clase. La estructura del módulo
catalítico es lo que define las diferencias entre ambas clases.
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Las proteínas Polycomb son capaces de unirse a los elementos de respuesta a Polycomb (PRE) del ADN por sí mismas o a través de una proteína de unión a ADN independiente. Si bien no se conoce exactamente la naturaleza de estos PREs, sí se conoce que tiene que haber cierta implicación de islas CpG sin metilar. Al igual que muchos factores de transcripción, los miembros de Polycomb tienen una asociación muy dinámica, y solo una pequeña parte de su pool está unida al ADN en cualquier momento determinado.
No obstante, la familia Polycomb no se limita a la modificación de histonas, sino que también está involucrada en interacciones proteína-proteína que participan en la determinación y el mantenimiento de la estructura definida de la cromatina.
Función de Polycomb y su sistema antagónico
Una vez visto de manera general el modo de actuar de la familia Polycomb, es importante destacar que están especializados en llevar a cabo una represión a largo plazo de genes específicos de tejido, es decir, estas proteínas son actores muy protagonistas en el silenciamiento constitutivo de genes en los distintos linajes celulares, y por tanto mantienen la expresión génica característica de cada uno de ellos.
No obstante, hoy en día se está investigando el papel que esta familia de proteínas puede tener en genes transcripcionalmente activos, desafiando la noción de que solo participan en genes silenciados. Esta novedosa actividad de Polycomb, además, puede estar implicada en la supresión de tumores.
Al igual que prácticamente cualquier sistema en biología, Polycomb tiene un opuesto: el grupo de proteínas Trithorax (TrxG), su antagonista por antonomasia. Es necesario ver a Polycomb y Trithorax como dos caras de la misma moneda: donde Polycomb modifica histonas para provocar el silenciamiento de la expresión génica, Trithorax las modifica para activarla. Su modo de actuación incluye la metilación y la acetilación de histonas.
Polycomb como paradigma epigenético
En definitiva, Polycomb es un ejemplo paradigmático de mecanismo epigenético: altera la expresión génica sin afectar a la secuencia de bases y sus marcas son reversibles por otros sistemas. Además, aunque no se haya remarcado en este artículo, se conoce que la actividad de Polycomb se puede ver afectada por factores ambientales. Por supuesto, Polycomb no es el único sistema de modificación de histonas, pero sí que es uno de los más estudiados y conocidos. Esperamos que este vistazo general a su naturaleza y modo de actuación os haya sido útil para mejorar vuestra comprensión de los distintos mecanismos que median la epigenética, así como su importancia en la regulación del desarrollo. En cuanto a esto último, podéis encontrar en nuestro blog un vistazo detallado a uno de los procesos en los que participan las proteínas Polycomb: el silenciamiento del cromosoma X.
Bibliografía
Imagen de portada: https://www.irbbarcelona.org/es/news/investigadores-del-irb-barcelona-explican-el-origen-de-la-misteriosa-periodicidad-en-el-genoma
(1) Mozgova, I., & Hennig, L. (2015). The polycomb group protein regulatory network. Annual review of plant biology, 66, 269–296. https://doi.org/10.1146/annurev-arplant-043014-115627
(2) Giner-Laguarda, N., & Vidal, M. (2020). Functions of Polycomb Proteins on Active Targets. Epigenomes, 4(3), 17. https://doi.org/10.3390/epigenomes4030017